Роль гормонов коры надпочечников в прогнозе эффективности комплексного лечения больных раком желудка и толстой кишки
Эндокринной системе принадлежит важная роль в возникновении и росте злокачественных опухолей, в формировании противоопухолевой резистентности. Роль гормонов в развитии рака желудка, толстой кишки, а также значение эндокринных нарушений при этих новообразованиях изучены недостаточно, объясняются по-разному, а нередко вообще отрицаются. Однако в последние годы появляются единичные работы о том, что гормональный дисбаланс может служить фоном для развития рака желудка, а отдельные гормональные показатели являются прогностическими факторами исхода заболевания (Кучерова Т.И., 2002). Имеются также единичные работы о взаимосвязи нейроэндокринной системы и степени дифференцировки карциномы желудка (Юшков П.В., 1998): в структуре перстневидно-клеточного рака с высокой частотой выявляются клетки с признаками эндокринной дифференцировки.
В злокачественных новообразованиях желудка установлено наличие рецепторов половых стероидов, в частности эстрогенов. В опытах invitro показано, что при обработке клеток рака желудка человека различными концентрациями эстрадиола обнаружено его антипролиферативное действие. Интерес к половым гормонам привлекает и тот факт, что эти стероиды регулируют выделение фактора некроза опухоли макрофагами (Юшков П.В., 2003).
В настоящее время накоплен большой материал, свидетельствующий о важной роли гормонов коры надпочечников в патогенезе опухолевого процесса (Сидоренко Ю.С. и соавт., 1998). Надпочечники наряду с другими эндокринными железами активно вовлекаются в дисгормональную перестройку, сопутствующую развитию и росту опухоли. Значительная роль при этом отводится глюкокортикоидным и андрогенным стероидам.
Таким образом, представляется возможным говорить о значимом влиянии гормонов коры надпочечников на развитие рака желудка и толстой кишки. Дальнейшее исследование данных гормонов и эндокринных нарушений, участвующих в механизмах канцерогенеза, представляется актуальным. Работа в этом направлении должна способствовать появлению новых подходов к профилактике и лечению рака желудка и толстой кишки.
Цель исследования
Оценить значение экскреции гормонов коры надпочечников и состояние медиаторного статуса у больных раком желудочно-кишечного тракта на этапах комплексного лечения и в прогнозе течения заболевания.
Материал и методы исследования
Материалом для исследования послужили данные о 347 больных раком желудка и ободочной кишки преимущественно III стадии заболевания, находившихся на лечении с 2012 по 2015 г. включительно. Среди них у 247 был рак желудка и у 100 — рак ободочной кишки.
После клинико-рентгенологического, эндоскопического исследования, УЗИ, гистоверификации диагноза больные распределялись в группы исследования. В основной группе 92 больных раком желудка, получивших комплексное лечение, в контрольной группе — 95 больных, подвергшихся только хирургическому лечению, а 60 пациентам выполнены паллиативные операции. При раке толстой кишки комплексным методом пролечен 41 больной, в контрольной группе 39 получили только хирургическое лечение и 20 пациентам выполнены паллиативные операции.
Значительных отличий в группах по учитываемым параметрам не наблюдалось. Преобладали пациенты мужского пола старше 60 лет.
Распространенность злокачественной опухоли, ее гистотип уточнялся интраоперационно и при анализе удаленного препарата (или биопсии в случаях нерезектабельного процесса).
Распределение по стадии и гистотипу рака желудка не имело достоверных отличий в группах пациентов, что позволило в дальнейшем оценить характерные особенности гормонального гомеостаза по ведущему критерию — выполнено ли удаление опухолевого очага или нет.
Все больные, включенные в исследование, подвергнуты оперативному вмешательству, их судьба прослежена в течение 1–3 лет. Отдаленные результаты в контрольной группе были хуже преимущественно из-за возникновения генерализации злокачественного процесса. Существенных отличий по объему выполняемых операций не отмечено.
Все пациенты с раком ободочной кишки основной группы подвергались курсу неоадъювантной полихимиотерапии по схеме FOLFOX. Пациенты контрольной группы лечились только хирургическим методом.
Существенных отличий в группах наблюдений не было и преобладали женщины преимущественно в возрасте 60 лет и старше. Стадия и гистологическая структура рака уточнялись на операционном столе и при анализе макропрепаратов.
Значимые отличия в основной и контрольной группах по стадии, гистотипу опухоли (р>0,05), характеру произведенных операций отсутствовали.
Гормональные исследования
В суточной моче выявляли экскрецию суммарных (17-ОКС СМ) и свободных (17-ОКС СВ) оксикортикостероидов. Определяли кортизол (F), кортизон (Е), их тетрагидроформы (THF, THE).
О центральном звене регуляции судили по уровню кортикотропина (АКТГ) в плазме крови.
Состояние андрогенной зоны коры надпочечников изучали по суточной экскреции общих кетостероидов (17-КС общ.), их фракций дегидроэпиандростерона (ДГЭА), 17-ОН-17-КС, андростерона (А), этиохоланолона (Э).
Полученные результаты сопоставлялись с данными исследования группы здоровых лиц, включающей не менее 20–25 человек.
Статистическую обработку результатов проводили параметрическим и непараметрическим методами. Различия считались достоверными при р<0,05.
Результаты исследования
Было установлено, что развитие злокачественной опухоли желудочно-кишечного тракта в III и IV стадиях заболевания сопровождается существенными сдвигами в функционировании изучаемой системы.
Глюкокортикоидная активность надпочечников у большинства больных была повышена (рис. 1). Если при III стадии заболевания повышение отмечалось почти у 70% больных, то при IV — у всех обследованных.
Рис. 1. Результаты изучения глюкокортикоидной системы
Исследование экскреции надпочечниковых андрогенов указывало на дисфункцию сетчатой зоны коры надпочечников. Экскреция 17-кетостероидов изменялась в зависимости от пола больных и от степени распространенности опухолевого процесса. У женщин, находившихся в III стадии заболевания, отмечалось снижение только дегидроэпиандростерона и 11-оксигидро-17-кетостероидов, а у женщин с IV стадией заболевания произошло уменьшение экскреции, кроме этих стероидов, еще андростерона и этиохоланолона (рис. 2).
У мужчин при III и IV стадиях заболевания значительное снижение выведения с мочой 17-кетостероидов происходило в основном за счет дегидроэпиандростерона, андростерона и этиохоланолона. Экскреция 11-оксигидро-17-кетостероидов не изменялась.
Рис. 2. Экскреция 17-кетостероидов у больных раком желудка в отдаленные сроки после комплексного лечения (мкмоль/сут.)
Проведенные исследования показали, что оперативное вмешательство осуществляется на фоне глубоких нарушений гомеостаза, вызванных злокачественным процессом.
Эффективность лечения, как известно, в значительной степени определяется состоянием адаптационных возможностей организма, в формировании которых эндокринная система занимает одно из ведущих мест (Гриневич Ю.А. и соавт., 1986). Изменение гормонального баланса у больных раком желудочно-кишечного тракта после комплексного лечения еще раз подтвердило некоторое угнетение у них защитно-приспособительных реакций организма.
Оценка результатов исследования глюкокортикоидной активности коры надпочечников позволила выявить прогностический критерий эффективности лечения пациентов с раком желудка. Повышение соотношения кортизола к кортизону (коэффициент F/E в суточной моче) в послеоперационном периоде указывает на доклиническое проявление прогрессирования заболевания (рис. 3). Определение этого коэффициента предоставляет информацию о прогнозе и позволяет своевременно назначить адъювантные противоопухолевые мероприятия.
Рис. 3. Показатели гипофиз-надпочечниковой системы в зависимости от продолжительности жизни
Исследование активности андрогенной зоны коры надпочечников в ранний и поздний (через 12 месяцев) послеоперационный периоды определило ее стойкую гипофункцию, наиболее выраженную у мужчин.
Исследование гормонального баланса на этапах комплексного лечения показало, что проводимое лечение нормализовало экскрецию глюкокортикоидных гормонов и их соотношение между собой. Экскреция 17-кетостероидов при этом повысилась как у мужчин, так и у женщин, причем за счет увеличения всех андрогенных фракций (рис. 2).
Следует обратить внимание на содержание дегидроэпиандростерона у женщин. Исходно низкий уровень этого гормона после предоперационного курса химиотерапии повысился до нормы. После завершения комплексного лечения баланс кортизола и кортизона у всех пациентов соответствовал контрольным показателям и оставался стабильным на протяжении 12 месяцев. Что касается 17-кетостероидов, их содержание в моче пациентов мужского пола повысилось, но оставалось ниже нормы. Наиболее значимые изменения в экскреции андрогенов наблюдались у активных стероидов: андростерона и дегидроэпиандростерона. У женщин при этом методе лечения отмечалось повышение уровня дегидроэпиандростерона по сравнению с хирургическим методом, что является показателем благоприятного течения заболевания.
Таким образом, изучение метаболизма гормонов коры надпочечников у больных раком желудка и толстой кишки позволило выявить качественные и количественные сдвиги, свидетельствующие о том, что в сложной цепи патогенеза этих заболеваний существенная роль отводится нейроэндокринным нарушениям, которые наступают раньше клинических проявлений, что может быть использовано в качестве прогноза течения заболевания.
Выводы
Эффективное противоопухолевое лечение сопровождается нормализацией метаболизма глюкокортикоидов, а соотношение кортизола к кортизону в суточной моче после лечения может быть использовано в качестве прогностического критерия его эффективности. Рост этого соотношения в 1,5 раза (р<0,01), свидетельствует о генерализации опухолевого процесса до клинических проявлений.
Содержание в суточной моче 17-кетостероидов и их фракций соответствует распространенности злокачественного процесса. После комплексного лечения у мужчин общее количество 17-кетостероидов увеличилось в 1,5 раза по сравнению с исходным уровнем, а у женщин это способствовало повышению дегидроэпиандростерона в 1,4 раза (р<0,01).
Литература:
Кит О.И., Геворкян Ю.А., Солдаткина Н.В., Новикова И.А., Водолажский Д.И., Шуликов П.Б., Харагезов Д.А., Ильченко С.А., Дашков А.В., Полуэктов С. И. Некоторые молекулярно-биологические особенности метастатического колоректального рака // Современные проблемы науки и образования. — 2017. — № 3;
Солдаткина Н.В., Кит О.И., Геворкян Ю.А., Милакин А. Г. Первично-множественный колоректальный рак: клинические аспекты // Терапевтический архив. — 2016. — Т. 88. № 8. С. 53–58.
Кит О.И., Геворкян Ю.А., Солдаткина Н.В., Колесников Е.Н., Колесников В.Е., Кожушко М.А., Дашков А. В. Комбинированные оперативные вмешательства при местно-распространенном колоректальном раке // Журнал имени Н. И. Пирогова «Хирургия». — 2016. — № 11. С. 42–47.
Oleg I. Kit, Dmitriy I. Vodolazhskiy, Yuriy A. Gevorkyan, Natalia v. Soldatkina. KRAS Gene Mutations and Gender Differences in Colorectal Cancer // International Journal of BioMedicine 5(1) (2015) 11–15
Gevorkyan Y.А., Kit O.I., Novikova I.A., Soldatkina N.v. , Bakhtin A.v. , Shulikov P.B., Milakin A.G., Kolesnikov V.Е., Ilchenko S. A. Effect of circulating tumor cells (CTCs) on metastatic progression in colorectal cancer. ASCO — 2015.Abstr.e22026.
Кит О.И., Геворкян Ю.А., Солдаткина Н.В., Водолажский Д. И. Частота и спектр мутаций гена KRAS при распространенном колоректальном раке. Клинико-морфологические особенности // Молекулярная медицина. — 2015. — № 5. С. 26–29.
Кит О.И., Геворкян Ю.А., Солдаткина Н.В., Водолажский Д.И., Шуликов П.Б., Донцов В.А., Джандигова Ф.Р., Ильченко С. А. Особенности мутаций гена KRAS при колоректальном раке на Юге России // Тюменский медицинский журнал. — 2015. — Т. 17. № 3. С. 20–22.
Кит О.И., Геворкян Ю.А., Франциянц Е.М., Дашков А.В., Солдаткина Н.В., Ильченко С.А., Павленко С. Г. Результаты химиотерапии с озонированными средами в комплексном лечении больных резектабельным раком желудка // Современные проблемы науки и образования. — 2012. — № 6; URL: www.science-education.ru/106–7238
Кит О.И., Геворкян Ю.А., Франциянц Е.М., Ильченко С.А., Солдаткина Н.В., Дашков А.В., Малейко М. Л. Непосредственные результаты химиотерапии с озонированными средами в комплексном лечении больных резектабельным раком желудка // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. 2011. Спецвыпуск. С. 45–48.
Источник: журнал «Паллиативная медицина и реабилитация».